L'asclépiade tubéreuse pousse dans les terrains ouverts secs, ensoleillés et bien drainés de l'est de l'Amérique du Nord. VASCAN la considère comme indigène en Ontario et au Québec. C'est une plante hôte des chenilles du monarque, de la reine et de plusieurs papillons de nuit, bien que le monarque préfère, semble-t-il, d'autres asclépiades, probablement à cause de ses feuilles rugueuses et de sa faible teneur en cardénolides. Elle nourrit aussi les abeilles indigènes, les bourdons et les colibris.
Le genre doit son nom à Asclépios, dieu grec de la guérison, et tuberosa fait référence à la racine tubéreuse. Son ancien nom anglais, pleurisy root (« racine de pleurésie »), vient de l'usage médicinal historique qu'en faisaient les Autochtones d'Amérique et les colons. La fibre des gousses était filée pour en faire des mèches de chandelles.