La lobélie siphilitique pousse dans les forêts marécageuses, les fossés en bord de route, les plaines inondables, les rives de lacs et les prairies humides, du Maine au Manitoba et jusqu'en Caroline du Nord et au Texas au sud. VASCAN la signale au Québec et en Ontario. Les bourdons sont ses principaux pollinisateurs : un bourdon du bon poids appuie sur les pétales inférieurs pour atteindre le nectar, ce qui abaisse le stigmate contre son dos. La plante vit peu longtemps, seulement quelques années.
L'épithète siphilitica vient d'une croyance erronée des premiers colons européens, selon laquelle la plante guérissait la syphilis. Le genre rend hommage au botaniste flamand Matthias de l'Obel. Selon des sources publiées, les Autochtones d'Amérique utilisaient traditionnellement la plante.